Remédio de 1 milhão de euros tenta deter doença que paralisa os músculos de homens jovens

Droga ajuda na corrida contra o relógio para salvar pacientes destinados a morrer aos 30 anos por conta da distrofia de Duchenne. Doença atinge um em cada cinco mil homens

O que você faria se descobrisse que ia morrer no seu aniversário de 30 anos? Todo mundo convive com uma contagem regressiva para a morte, mas o relógio de Jon Cordón está correndo rápido. Quando completou 18 anos outro dia em sua casa em Vitória, disse à mãe com humor: "Bom, ainda me faltam 12!" Cordón vive com distrofia de Duchenne, uma doença rara em que todos os músculos se atrofiam inexoravelmente. Você não percebe que tem 600 músculos até que eles se levantem um a um: primeiro os das pernas, depois os dos braços, a língua, o diafragma que permite a respiração. O último músculo, o coração, geralmente para para sempre aos 30 anos . É uma doença rara, mas não tão rara: atinge uma em cada 5.000 crianças do sexo masculino.

A geneticista holandesa Annemieke Aartsma-Rus reflete sobre a perspectiva de morrer aos 30 anos. “Antes de conhecer pessoas com distrofia de Duchenne, presumi que ficariam muito tristes. E então eu os conheci: eles não são tristes. Eles sabem que vão perder músculo após músculo, então sua atitude é: 'Eu posso fazer mais hoje do que amanhã, então se eu quiser fazer alguma coisa, é melhor fazer hoje.' É por isso que eles realizam muitos projetos que o resto de nós adia ”, diz Aartsma-Rus, da Universidade de Leiden. "Eles vivem a vida de forma mais consciente", enfatiza.

A distrofia de Duchenne é uma loteria genética. As células humanas têm um livro de instruções dividido em cerca de 20 mil capítulos, os genes, com as receitas para fazer as peças que compõem uma pessoa. A receita mais longa de todas é a da distrofina, uma enorme proteína estrutural do músculo. Em pessoas com Duchenne, a grande maioria dos quais são homens, as mutações impedem a formação dessa peça essencial. As crianças afetadas correm, mas antes da adolescência precisam de uma cadeira de rodas. Seu cérebro, no entanto, geralmente funciona perfeitamente. Jon Cordón, que aos 18 anos já precisa de ajuda para se virar na cama, acaba de terminar o ensino médio.

Aartsma-Rus é uma das pessoas que melhor conhece os meandros desta doença mortal. Sua tese de doutorado, há duas décadas, abriu caminho para um novo tipo de tratamento: os chamados oligonucleótidos antisentido, uma espécie de remendo genético que permite pular mutações e formar uma versão curta da proteína. Em 2016, os Estados Unidos aprovaram o primeiro medicamento com essa estratégia, o eteplirsen, da empresa americana de biotecnologia Sarepta , com preço em torno de um milhão de dólares para cada paciente. É uma das autorizações mais controversas da história dos medicamentos.

Incertezas sobre o tratamento

A própria Aartsma-Rus, cuja universidade recebe uma porcentagem da renda do eteplirsen, admite duvidar de sua eficácia. O adesivo consegue formar distrofina, mas "apenas 0,4% do normal", explica. “O truque funciona, mas não tenho certeza se esses níveis de distrofina são suficientes para retardar a progressão da doença. É o suficiente para pagar esse preço? Acho que não”, diz Aartsma-Rus, que estava de passagem por Madri em setembro para proferir a palestra inaugural no Congresso da Sociedade Espanhola de Bioquímica e Biologia Molecular, promovido pela Fundação BBVA.

A agência de medicamentos dos EUA, a FDA, autorizou o eteplirsen em 2016 sob uma via “acelerada”, que permite a aprovação de medicamentos promissores sem eficácia comprovada, quando a doença é letal. As associações de pacientes se voltaram nos meses anteriores para pressionar a agência. Billy Ellsworth, um menino de 15 anos com Duchenne, falou em uma reunião do comitê consultivo da FDA, que contou com a presença de mil pessoas. “Vou vencer essa maldita doença, mas preciso da sua ajuda. Por favor, FDA, não me deixe morrer cedo", implorou Ellsworth.

A União Europeia, no entanto, recusou-se a aprovar o eteplirsen há quatro anos , esperando ver evidências de sua eficácia a longo prazo. A empresa farmacêutica Sarepta ainda não apresentou dados convincentes, mas outro ensaio já começou com uma versão melhorada do medicamento, chamada SRP-5051 ., uma espécie de eteplirsen com maior capacidade de penetração nas células. O jovem espanhol Jon Cordón é um dos voluntários que participa desta experiência internacional. Sua mãe, Nuria Valverde, é realista, diante de uma doença degenerativa devastadora: “Jon não vai voltar a andar. O objetivo é mantê-lo como está. Se estabilizar, já é um benefício.” Na idade do seu filho, lembre-se, é quando os afetados pela distrofia de Duchenne começam a ter dificuldades respiratórias e problemas cardíacos.

Existem cerca de 250 mil homens com Duchenne no mundo. Aartsma-Rus confia que os oligonucleótidos antisentido de nova geração serão capazes de substituir uma porcentagem maior de proteína e conseguir parar a doença. A investigadora holandesa recorda o caso do nusinersén, outro adesivo genético que demonstrou alguma eficácia contra a atrofia muscular espinhal, outra doença rara que costuma matar crianças antes dos dois anos. Nusinersén, da empresa farmacêutica norte-americana Biogen, custa 400 mil euros por criança no primeiro ano. Aartsma-Rus critica a opacidade na fixação desses preços exorbitantes. "Se uma empresa vê que pode cobrar 200 mil em vez de 100 mil, vai cobrar", lamenta.

Voz contrária à autorização do remédio

A doutora Carmen Ayuso , chefe do serviço de genética do hospital Fundación Jiménez Díaz, em Madri, afirma que o eteplirsen é “ um caso único na história da autorização de medicamentos no mundo ocidental”. Ayuso lembra que a FDA aprovou sua comercialização nos Estados Unidos, apesar de os próprios técnicos da agência terem recomendado não fazê-lo. “Todo o processo foi impregnado de aspectos sentimentais dos pacientes, o que é um erro absoluto, pois, se focarmos nosso julgamento científico pela pena que sentimos pelos pacientes, estamos prestando um desserviço a eles. É contraproducente se descobrir que o medicamento não é eficaz, porque estamos atrasando o desenvolvimento de outros medicamentos”, alerta Ayuso, vencedora do Prêmio Nacional de Genética.

O neurologista Andrés Nascimento pede paciência com oligonucleótidos antisentido. "Há dados sugerindo que eles podem retardar a progressão da doença", diz ele. Nascimento é o médico de Jon Cordón no teste SRP-5051 no Hospital Sant Joan de Déu, em Barcelona. A experiência, com monitoramento exaustivo, é um desafio para as famílias, principalmente as que moram em outras cidades, como explica a mãe de Cordón. “Fomos pelo menos 75 vezes de Vitória a Barcelona entre maio e agosto. É muito difícil”, lamenta Nuria Valverde, que agradece o tratamento “espetacular” que o filho recebe.

Além dos oligonucleótidos antisentido, Nascimento está otimista com uma nova estratégia. Seu hospital é o primeiro da Europa a participar do teste de um tratamento no qual os pacientes introduzem, por meio de um vírus, a informação genética necessária para fabricar uma versão pequena da distrofina, a microdistrofina. No ensaio, das empresas farmacêuticas Sarepta e Roche, participarão 120 pacientes de uma dúzia de países. A multinacional Pfizer está testando outro tratamento semelhante em 50 hospitais ao redor do mundo, incluindo Vall d'Hebron, também em Barcelona.

Nuria Valverde lamenta que a maioria das famílias fique de fora dessas experiências promissoras, enquanto sua contagem regressiva continua avançando. “Tudo isso custa muito dinheiro e não há espaço para todos. Precisamos de muita ajuda, porque são muitas, muitas crianças”, diz Valverde, membro da associação Duchenne Parent Project , criada por mães e pais de crianças afetadas.

O médico Jordi Diaz Manera dirigiu vários testes de oligonucleótidos antisentido no Hospital de la Santa Creu i Sant Pau, em Barcelona. “Precisamos de mais dados para ver qual é a resposta a longo prazo dos pacientes. De qualquer forma, o que estamos vendo é um efeito discreto”, reconhece Díaz Manera, agora na Universidade de Newcastle, no Reino Unido. O pesquisador acredita que "uma combinação de estratégias" será aplicada no futuro, tanto terapias que aumentam os níveis de distrofina quanto tratamentos anti-inflamatórios, antifibróticos e de regeneração muscular. Díaz Manera também sublinha o desejo de aproveitar o tempo que os jovens com Duchenne têm: “São pacientes ativos. Já tive alunos de carreira que fizeram mestrado e acabaram trabalhando. São pessoas com preocupações que procuram tornar a vida plena”.