Estudos revelam alterações causadas quando corações e rins de porco são transplantados para humanos

Esse tipo de análise pé fundamental para a realização de xenotransplantes bem-sucedidos no futuro

Duas novas análises, uma publicada on-line em 17 de maio na Nature Medicine e a outra em 21 de maio na revista científica Med, revelam alterações no nível unicelular nos órgãos e nos corpos de humanos que receberam órgãos de porcos, em um procedimento chamado xenotransplante. As alterações foram medidas antes, durante e logo após as cirurgias realizadas nos pacientes falecidos.

O primeiro transplante do mundo de rim de porco geneticamente modificado para um humano foi realizado em setembro de 2021 por pesquisadores da NYU Langone Health, nos Estados Unidos. Em novembro do mesmo ano, cirurgiões da mesma instituição realizaram mais um transplante igual a esse, e, em 2022, transplantaram dois corações de porco para humanos.
 

Todos esses procedimentos foram realizados em pacientes com morte cerebral, mas que foram mantidos em ventiladores, com o consentimento de suas famílias. Até que em abril deste ano, a NYU Langone transplantou um rim de porco em um paciente vivo.

Durante os procedimentos, equipes de cientistas trabalharam ao lado dos cirurgiões, coletando amostras de sangue e tecidos para analisar alterações em dezenas de milhares de células coletadas. No artigo publicado na revista Med, pesquisadores da Escola de Medicina Grossman da NYU, do Broad Institute do MIT e de Harvard rastrearam a atividade genética e celular nos dois rins de porco transplantados para humanos e os compararam com amostras de rins de porco que não haviam sido transplantadas.

Embora a rejeição imediata não tenha sido observada, em parte devido ao tratamento com medicamentos que a suprimiam, o novo estudo encontrou evidências de reações mais sutis que poderiam causar o fracasso dos xenotransplantes ao longo do tempo. Especificamente, observou-se que os rins de porco desencadeiam “rejeição mediada por anticorpos” em nível molecular. À medida que o corpo desenvolve proteínas imunológicas chamadas anticorpos específicos para um órgão transplantado, elas recrutam células assassinas naturais, macrófagos e células T que podem danificá-lo.

Por exemplo, os rins de porco transplantados causaram uma forte reação nas células mononucleares do sangue periférico humano. Este conjunto de células imunológicas pode atacar órgãos transplantados da mesma forma que atacam invasores como vírus e bactérias.

A equipe também observou um aumento nos mecanismos de reparo de tecidos nos rins de porcos, onde certas células se multiplicam como parte do crescimento envolvido na cura. As células normais que se transformam em células cancerígenas também crescem agressivamente, por isso vale a pena observar o mecanismo.

"Detalhamos os mecanismos celulares que determinam como as células imunológicas humanas reagem a um xenotransplante no curto prazo", disse Jef Boeke, Ph.D., co-autor sênior de ambos os estudos e diretor do Instituto de Genética de Sistemas em Escola de Medicina Grossman da Universidade de Nova York, em comunicado.

“Esses resultados nos dão novos insights sobre como podemos desenvolver órgãos suínos para transplante ou adaptar tratamentos de imunossupressão para melhorar a tolerância a um órgão estranho”, completa.

Ao rastrear a interação entre os rins e o sistema humano várias vezes ao dia, os pesquisadores descobriram que as células imunológicas dos rins dos porcos provocaram reações logo após o transplante, mas que as células imunológicas humanas infiltraram-se nos órgãos dos porcos em 48 horas para dominar a sinalização.

De acordo com os autores, medir o grau em que as células imunitárias dos porcos desencadeiam a primeira onda de ataque imunitário aos xenotransplantes irá moldar os esforços para prevenir danos celulares irreversíveis nas mesmas.

Corações transplantados
O outro artigo, publicado na revista Nature Medicine, apresentou uma análise “multiômica” dos corações de porcos transplantes e das células humanas circundantes. Isso incluiu análises a cada seis horas após o transplante da atividade genética (transcriptômica), bem como de proteínas (proteômica), lipídios e metabólitos (intermediários nas vias biológicas) presentes nas células.

Aumentos rápidos e massivos no número de certos tipos de células também foram observados nos pacientes falecidos que receberam o coração suíno geneticamente modificado. Em um deles, as populações de células T ativadas e células assassinas naturais (NK) dentro do grupo de PBMC aumentaram de cerca de 1%, 30 horas após o transplante, para mais de 20% em 66 horas após o procedimento.

Essa dramática reação imunológica ao órgão, uma complicação chamada disfunção perioperatória do xenoenxerto cardíaco (PCXD), veio com um influxo prejudicial de células imunológicas (inflamação) e tentativas de cura equivocadas (remodelação do tecido) que engrossam o tecido e podem prejudicar sua função.

Os piores resultados experimentados pelo falecido podem ser em parte porque este coração era menor do que o previsto para o tamanho do receptor e exigia um procedimento extra para compensar isso, disseram os pesquisadores. Esses fatores podem ter interrompido o fluxo sanguíneo e o suprimento de oxigênio ao coração por mais tempo, o que é conhecido por causar lesão de isquemia-reperfusão quando o suprimento é restaurado. A equipe de pesquisa observou que as reações imunológicas relacionadas ao PCXD ao órgão do porco pioraram na presença da lesão de reperfusão deste receptor.

"Este estudo demonstrou que a multiômica pode ser usada para revelar um quadro amplo do que está acontecendo no receptor de um xenoenxerto", disse Brendan Keating, Ph.D., co-autor sênior de estudos e docente do Departamento de Cirurgia do Escola de Medicina Grossman da Universidade de Nova York, em comunicado.

“A equipe que fez o xenotransplante tinha várias teorias sobre por que o primeiro falecido estava tendo mais problemas, mas a multiômica ajudou a definir as complicações e pode ser usada para combatê-las no futuro”.